属于感潮区，传说是“吴王送女”之地，李宗谔《图经》记载：“荆溪（今属梅溪镇）至吴山下，每日潮高二尺，倒流七十里，云是吴王送女潮。”春秋战国时期，梅溪已经有人定居。章湾村出土的龙山土墩墓群，姚土斗村出土的六墩山、翠云山墓群，乌山村出土的乌山墓群都是春秋战国时期的古墓。秦统一中国后直到西汉，梅溪属于故鄣县（今安吉全境，长兴以及安徽广德的部分地区）。 东汉中平二年，梅溪开始隶属于原乡县（今安吉北部、长兴泗安、和平一带，县治在今泗安）。东汉末年，孙策在梅溪建立粮仓，粮仓所在地也被命名为仓山。三国两晋时期，梅溪仍隶属原乡县。南北朝时，梅溪已是远近闻名的竹木市场了，史载“陈高祖（ 陈霸先）为舟木在安吉梅溪之曲”。隋开皇九年，梅溪随原乡县并入绥安县（今广德）。隋仁寿二年，梅溪开始属于长城县（今长兴、安吉北部一带，县治在今李家巷）。唐朝初期恢复原乡县，并在梅溪建镇，驻兵戎守，梅溪还成为原乡县县治所在地（《谭其骧历史地理图册》有标记）。唐麟德元年，废原乡县，梅溪重新回归安吉县。《湖州府志》记载："五代后梁时梅溪乡领梅溪镇"，这说明梅溪镇在五代后梁前就已建置定名，距今已有1000多年历史了。宋代已是商贾云集，人烟稠密的市镇，据嘉泰《吴兴志》记载：“今为镇六：乌墩（今桐乡乌镇）、施渚（今吴兴埭溪）、梅溪、四安（今长兴泗安）、新市、和平。”时为湖州地区六大镇之一。明、清两朝称作定福乡。明洪武十四年（公元1381年）安吉县在梅溪设立河泊所。明末，正德帝朱厚照下江南时巡幸梅溪红庙村，回京后令人在此大兴土木，建造一红墙庙宇，红庙因此得名。清末，天平天国忠王李秀成于梅溪兴兵20万大败清总兵李定太，清军溃走湖州。民国时期称紫梅镇，属梅墅区。1949年4月27日，梅溪解放，解放后属昆铜区。1951年3月，安吉县人民政府迁入，改为 直属镇，至1958年11月，为县治达7年有余。1992年9月撤销荆湾乡并入梅溪镇。2000年1月，晓墅镇并入梅溪镇，政府驻地迁至晓墅村。2012年5月，昆铜乡并入梅溪镇。
清同治十二年(1873)版《安吉县志》记载“ 梅溪在州北三十里，源自昆铜四洲等山……溪上常有紫梅盛开，故名”。梅溪可谓钟灵毓秀之地，历代名人众多，南梁著名史学家吴均、南宋目录学家陈振孙、近代林业学家陈嵘、近代电信学家莫庸、当红影视明星蒋毅，“最美保安”李迎福 等均出自梅溪，唐代大书法家颜真卿、
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