在长崎大爆发了。
长崎是仅次于大坂、江户和京都的商港，人员流动极其频繁，因此，随后疫病开始蔓延，九州岛、关西、大坂都不能幸免。
更要命的是，密西西比号是给米人特使哈里斯撑场子来的，尽管长崎奉行小栗忠顺多方阻挠，但这艘船还是继续启程前往伊豆下田港，由此在六月将霍乱带到了关东——这件事造成的后果之一，就是日后小栗对西洋人份外强硬，尤其反米。
到了七月，也就是幕府与英吉利签署通商约定的当月，江户霍乱大爆发，甚至连西洋人也难以幸免——这也是当时鲁人北上时英米两国船队没有随行的原因之一，船员大面积病倒，自己的命还顾不过来，哪还有闲心强力围观。
当然，这样也导致鲁人把霍乱带到了白主：
他们在箱馆只有一次短促的登陆，没机会传播疫病，但在白主惨败后被俘虏了四百多人，在被关押的时候霍乱终于爆发了。
在没有直秀乱入的世界里，这次霍乱造成了非常严重的后果：
光是在江户，有记载从当年七月二十七日到九月二十三日，江户人在寺庙消籍的数字达到了惊人的二十八万人之多！
“ 因霍乱全家皆亡，绝嗣、死产者数不胜数！”
因为死亡人数众多，棺材很多就不够了，木桶就成了最终的选择，到了后来，连木桶也来不及制作，只能用席子包裹下葬，甚至到了最后，裸身火葬成了无奈之下的结果。
但就算这样，死亡的人数还是大大超过了江户应对能力的极限，江户的寺庙墓地里，到处堆积
着腐烂的遗体。
当然，也有不同的说法，有另外一份统计，认为真实的死亡数字应该是十二万人。
但无论哪种统计结果，这个数目都是非常惊人的！
江户号称人口百万，前一种说法是四个人中因病死亡一个，而后一种也是百人中就损失了一成多，堪称是江户从未有过的大灾难。
这与当时的医疗水平低下、民生环境困苦有关。
不过既然直秀已经乱入了，这个情况就被大大缓解：
霍乱，在扶桑被称之 “热病”、“变病”、“冒署”、“日射病”、“罗汉得病”等等，民间传闻与狐、狼、狸作祟有关。
因为发作快、传播迅速，此病是当时人人避之不及的严重疫病。
但因为长崎奉行小栗忠顺的上书，此病的根源得以广为人知，因为是西洋人带来的，霍乱从此在扶桑
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