向气节，将来必能自己取得富贵，怎能当作卑微之人对待呢？”隋大业十年（614年）十二月，涿郡叛军首领卢明月率十余万人进攻祝阿，秦琼随齐郡通守张须陀前往征讨。张须陀部共万余人，无法与卢明月军匹敌，就在叛军营外六七里下寨，与其对峙数十日后，粮草亦将耗尽，形势十分不利。张须陀对将士们说：“卢明月见我军撤退必定前来追击，待他们大军出动营内空虚之时，若有人率兵一千前去袭营，定能出奇制胜。只是这个行动实在凶险，不知诸位有谁能去？”众将无人应声，唯有秦琼和罗士信奋而请战。张须陀于是让他们各自领兵千人埋伏于芦苇丛中，自己率领大军佯装弃营逃遁。卢明月果然倾巢而出前往追击，秦琼和罗士信趁机发动偷袭。见敌营寨门紧闭无法进入，二人爬上门楼拨下叛军旗帐，各自杀死数人，之后斩断门锁放进了门外的伏兵，一举纵火烧毁了卢明月军三十多处营寨。卢明月匆忙回援之时，张须陀率主力掉头掩杀，大破卢明月军。卢明月仅率百余名骑兵逃走，其余部下皆被俘虏。此战之后，秦琼和罗士信的勇武之名闻于远近。
大业十二年(616年)十一月，秦琼随张须陀征讨瓦岗军，张须陀中了李密的圈套，兵败战死，秦琼率隋军残部依附了据守虎牢关的裴仁基。次年，裴仁基与监军御史萧怀静不和，被李密成功招抚，杀死了萧怀静，以虎牢城向瓦岗军请降。秦琼随裴仁基归降李密，李密得到秦琼后非常高兴，用秦琼为帐内骠骑，与程咬金等一起统领八千内军，待遇十分丰厚。
大业十四年(618年)七月，瓦岗军与宇文化及军于黎阳大战，激战从清晨一直持续到黄昏。混战中李密被流矢射中坠马昏厥，部下都逃散而去，几乎落入追兵之手，幸得秦琼拼死保卫才得以脱险。救出李密后，秦琼收拢溃军与宇文化及军力战，终于将其击退。同年九月，瓦岗军击败宇文化及后，元气大伤。李密因为胜利变得骄傲自负，不再体恤将士使得部下纷纷离心，同时由于对王世充的蔑视，扎营时甚至不修筑壁垒工事。王世充趁机突然发动袭击，在邙山脚下大破李密。李密战败后惧怕翟让旧部报复，仓皇西逃长安投奔了李渊。
秦琼被俘后暂时投奔了王世充，被封为龙骧将军。唐武德二年(619年)二月，秦琼因不齿王世充奸诈的为人，与程咬金等人乘唐郑两军于九曲对阵之时投奔了李唐，被唐高祖李渊安排到秦王李世民府上任职。李世民对秦琼的英勇早有耳闻，对他十分礼遇，授予了他马军总管的职位，随自己一同镇守长春宫。
秦叔宝与尉迟
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