咸熙二年（265年），司马昭病重，临死前向世子司马炎指明贾充可辅助他。司马炎继位晋王后，任命贾充为晋国卫将军、仪同三司、给事中，改封临颍侯。同年司马炎称帝，拜贾充车骑将军、散骑常侍、尚书仆射，封鲁郡公。贾充所制定的新律《泰始律》颁布后，百姓都赞扬新法便利，司马炎下诏赞赏，赐贾充子弟一人关内侯。及后贾充又替代裴秀，加领尚书令。后解任散骑常侍，改任侍中。至贾充母亲逝世，贾充治丧离职后，司马炎派黄门侍郎前去慰问，及后以东吴边境有事，派典军将军杨嚣宣告谕旨，命他六十日内复职。后东吴将领孙秀来降，任骠骑大将军，司马炎以贾充是旧臣，打算将车骑将军与骠骑将军地位对调，因贾充辞让而未成。
谄谀陋质
当时侍中任恺、中书令庾纯等刚直守正的官员厌恶贾充的为人。贾充的女儿贾褒成了齐王司马攸的王妃，朝中亦多结党羽，二人害怕贾充势力日后会更盛。贾充后来不欲任恺继续亲近皇帝，推举任恺任东宫官属，意图削去他侍中一职，但司马炎让任恺加任太子少傅，仍留侍中。
泰始七年（271年），任恺趁鲜卑秃发树机能侵扰秦州和雍州，向司马炎建议让一个有威望和智谋的重臣前去镇抚边族，首推贾充。在庾纯支持下，司马炎任命贾充加都督秦凉二州诸军事，出镇长安。贾充深恨任恺。后荀勖献计，要贾充以其女贾南风为太子司马衷完婚，贾充才得以留居洛阳。贾充后迁任司空，继续任侍中、尚书令、车骑将军领兵。后转任太尉、行太子太保、录尚书事。
贾充得到人献计，故意称赞任恺，推荐任恺处理选举事。司马炎任命任恺为吏部尚书，任恺事务繁忙，与司马炎见面机会减少。贾充和他的党羽多番诬陷和中伤任恺，令他多次被免官，再也上不到高位。
咸宁三年（277年），发生日蚀，贾充请求逊位，司马炎不仅不许，反而将沛国公丘县拨入其封地中，宠幸越来越深，令朝臣悉皆侧目。
疾惧进灭
咸宁五年（279年）冬天，司马炎发动灭吴之战，命贾充使持节、假黄钺、大都督，总统六军。贾充怕会失败，反对出兵，但司马炎坚持，更威胁若贾充不肯，他会亲率军队进攻。贾充被逼接受任命，领中军南屯襄阳，为诸军节度。次年，东吴在荆州的诸将皆已投降，贾充被指命移驻项县。此时，贾充又上表要求罢兵，认为东吴不能一举覆灭，而战事一旦延续下去会有疫病在军中流行的危机。其时朝内的荀勖亦上奏与贾充相类的奏表，但不为司马
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