会梵文，还能礼贤下士，但贪图享乐。刘瑾、马永成、谷大用、魏彬、张永、丘聚、高凤、罗祥等八位过去的东宫宦官相互勾结，是为“八虎”。刘瑾的专权也引发了朝中大臣一其它“七虎”的不满。最终刘瑾被凌迟处死。
正德十二年十月，蒙古鞑靼小王子率五万人大规模侵入边境，正德帝御驾亲征击败小王子，史称“应州大捷”此役后果是，鞑靼人“是后岁犯边，然不敢深入。”
武宗的荒游逸乐导致正德年间土地兼并激烈，阶级矛盾和统治集团内部矛盾加深，因此变乱频生，先后发生宁夏安化王朱寘鐇谋反、直隶刘六、刘七起义、江西宁王朱宸濠谋反等重大事件。正德十五年，武宗于南直隶清江浦（江苏淮安）泛舟取乐时落水染病。正德十六年（1521年）三月武宗去世。
嘉靖时期
武宗无子嗣无兄弟。死后由孝宗弟兴献王长子朱厚熜即位，是为明世宗。世宗一即位，罢黜各地镇守太监，整顿税收，节俭财政，似乎要有所作为。但是大礼议事件严重损害了朝政：世宗要求称生父为皇考，称孝宗为皇伯考。但内阁首辅杨延和、礼部尚书毛澄等坚持以为不可，但是也有一些大臣纷纷迎合帝意。最后世宗尊其生父恭睿渊仁宽穆纯圣献皇帝，庙号睿宗。这样睿宗神主就升祔太庙，而跻于武宗之上（嘉靖帝隆庆元年，罢睿宗明堂配享）。大礼仪引起轩然大波，朝臣中反对者均受打击，或被罢官，或被入狱。受杖者一百八十余人，杖死者十七人。自嘉靖二十一年（1542年）“壬寅宫变”后世宗即不视朝。此后宠臣严嵩专政20余年。
嘉靖一朝，北面鞑靼部趁明朝衰弱而占据河套。嘉靖1550年，鞑靼首领俺答汗进犯，在北京城郊大肆抢掠之后西去，明军在追击中大败，此为庚戌之变。穆宗时，明朝与蒙古通好，俺答被封为顺义王，在南部海疆，倭寇横行，人民生活生产受到严重破坏。但是后为戚继光、胡宗宪、俞大猷剿灭。
隆庆新政
世宗去世后，皇子朱载垕即位，是为明穆宗，改元隆庆。穆宗在位六年，任用能臣如高拱、徐阶、张居正等。
隆庆朝名臣名将荟萃，陆上与蒙古达成和议，史称俺答封贡；海上开放民间贸易，史称隆庆开关；因为这两项伟大措施，明朝又重现中兴气象，史称隆庆新政，为万历中兴奠定了基础。
张居正改革
隆庆六年，明穆宗突然中风驾崩，子朱翊钧继位，改元万历，是为神宗。由于年幼，由太后摄政。重臣高拱由于与太后信任的
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