岳，控制河南大部，继而转战湖广。
一度被丁启睿等压制的张献忠也再次活跃于南直隶，五月攻陷庐州，七月破黄得功、刘良佐部于六安，崇祯十六年初转进湖广。
皇太极为了入关，连年侵扰松山、锦州等辽西堡垒，皇太极亲率三千精骑赶到松山，并派兵在松山至杏山之间列营，截断明军的联系。洪承畴派王朴、吴三桂、李辅明等六名总兵率军突围，被清军歼灭大半，于是洪承畴与总兵曹变蛟、王廷臣和辽东巡抚丘民仰被围困在松山城中。
坚守锦州的祖大寿降清，此外杏山、塔山二城亦被清军攻陷。
战后，朱由检授意陈新甲与清朝议和，不料和议泄露，再次引发群臣反对，陈新甲不但不认错，还自认为有功，朱由检就在七月将陈新甲下狱，九月杀了他。
皇太极见和议破裂，于十一月第六次发兵入塞，是为壬午之变。
随着内外两线战事的大溃败，明朝覆亡之象显现，朝野人心亦日渐离散。
明朝可倚仗的兵力只有陕-西孙传庭和湖广左良玉麾下的兵力，左良玉虽拥兵二十万，但不仅不能剿灭张献忠，还四处劫掠，威胁南京，索要军饷，朱由检只能加以安抚，却对他无可奈何。
张献忠趁机于五月攻陷武昌，沉楚王朱华奎于长江，建立大西政权。李自成也在襄阳自称新顺王，初步建立政权，并且提出“三年免征、一人不杀”的口号，出现了“闯王来时不纳粮”的民谣。
朱由检便将力挽狂澜的希望寄托在明朝最后的劲旅——孙传庭统率的秦兵，任命他为督师，出潼关消灭李自成。
九月，孙传庭进军河南，起初连传捷报，而皇太极的死讯也在此时传入北京，明廷洋溢着国势转危为安、“中兴”指日可待的幻觉。
然而孙传庭先是兵败于汝州，接着战死于潼关，享年五十一岁，孙传庭死后仅五个月，明朝就被李自成推翻，因此《明史》有“传庭死而明亡矣”之说。
十月，李自成长驱入关占领西安，进而迅速控制了陕西全境。朱由检先后派余应桂、李化熙代替孙传庭，但都无兵无饷、一筹莫展。
尽管如此，内阁首辅陈演、吏部尚书李遇知等仍安慰朱由检说“贼入关中，必恋子女玉帛，犹虎入陷阱”“欲据此为家”，完全误判了形势。
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