要职责在于守境安土，协调西域各国间的矛盾和纠纷，制止外来势力的侵扰，维护西域地方的社会秩序，确保“丝绸之路”的畅通。因这些小国都在“丝绸之路”上，正好为汉朝商人提供中转。
“都护”统管着大宛以东、乌孙以南的三十多个国家，各国“自译长、域长、君、监、吏、大禄、百长、千长、都尉、且渠、当户、将、相至侯王，皆佩汉印绶”，也就是说，这些当地的贵族们名义上都是汉朝的地方官员，但各个国家都按照自己的方式来管理自己的国政，从法理上只有拥有了汉朝的印绶才算合法。
其实，这是当时现状所造成的，毕竟“西域”在秦汉之际原本有五十多个“国家”，后来经过“内卷”和外力干涉，在不到百年时间里就减少到了三十六个国家，都分布在“天山”南北，尤其是“塔克拉玛干沙漠”周围。
而且，“西域”远离中原内地，即便是通过一条狭窄的“河西走廊”连接着两端，但来回一趟也有几千里！
在交通很不发达的汉朝，中原朝廷也很难将其纳入直接统治进行编户齐民，故为了节约“行政成本”，就干脆设置“西域都护府”来管理并协调西域各国了，也算是间接统治，毕竟只要将域外势力阻挡即可了。
事实也是如此，在西汉之后的各个大一统封建王朝，甚至包括时间上最近的东汉王朝，其所控制的西域各国与中原王朝联系也时断时续，主要原因就是匈奴、贵霜等域外的强大势力从中作梗。因此，当中原王朝强大时，西域就在中原王朝统治之下；中原王朝如果实力衰退，那么就断绝了联系，自己玩自己的。
不过，中原王朝统治西部边疆的方式也是在变的。到了唐朝时期，由于唐朝国力强盛，很多原来的西域藩属小国都被纳入到了唐王朝的直接统治之下。于是，唐朝设置了六大“都护府”，其中的“安西都护府”管辖的范围就包括汉朝“西域都护府”在内的地区，并在唐高宗年间用武力攻灭“西突厥”后，疆域延伸到西亚。
“安西都护府”统辖“安西四镇”，其最大管辖范围曾一度完全包括天山南北，并跨过葱岭（帕米尔高原）后西至波斯东境（阿富汗、塔吉克、吉尔吉斯、土库曼、乌兹别克），最远到达波斯萨珊朝的“呼罗珊”。
在“武周”时期，“北庭都护府”分立之后，“安西都护府”分管天山以南的西域地区。这时的“西域”已经没有了众多的小国家，但依然有很多游牧民族和少数“沙漠绿洲”农耕民族在这个区域生活。其实，唐朝实施的依然是间接统治
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